La tossina botulinica o botulina

La tossinina botulinica o botulino

La tossina botulinica è una proteina prodotta dal batterio Clostridium botulinum, e si considera la neurotossina più potente mai scoperta. La tossina botulinica produce intossicazione per botulismo, una malattia grave e potenzialmente mortale negli esseri umani e animali. La tossicità della tossina botulinica si esprime normalmente in unità topo (U). La dose letale nelle persone è sconosciuta, ma estrapolata, e a partire dai dati che provengono da esperimenti su scimmie, per un umano di 70 kg di peso, sarebbe da 0.09-0.15 picogrammi di tossina per via intravenosa o intramuscolare, 0.70-0.90 picogrammi per inalazione e 70 µg per via orale. Con un unico grammo di tossina botulinica si potrebbe uccidere un milione di cavie, e per uccidere un topo di laboratorio è necessario un picogrammo di botulino (1 picogrammo = 1x10-12 grammi).

La tossinina botulinica o botulino

Storia del Botox

Giustino Kerner descrisse la tossina botulinica come un veleno salame o veleno grasso, dovuto al fatto che il batterio che produce la tossina, cresce in prodotti della carne o preparati che non si que no si preparano in modo adeguato e si intossicano.

Il medico Kerner, fu il primo che credette possibile l´uso terapeutico della tossina botulinica e il botulismo coniò il nome (dal latino botulus che significa salame). Nel 1897, Emile van Ermengem identificò il batterio Clostridium botulinum come produttore della tossina botulinica. Nel 1928, P. Snipe Tessmer e Sommer Hermann purificarono la tossina, per la prima volta. Nel 1949, il gruppo di Arnold Burgen scoprì, attraverso un esperimento selezionato, che la tossina botulinica bloccava la trasmissione neuromusculare attraverso la diminuzione della liberazione di acetilcolina.

La ricerca terapeutica

Verso la fine del 1960 Alan Scott, un oftalmologo di San Francisco, ed Edward Schantz furono i primi a lavorare a una preparazione di tossina botulinica con fini terapeutici standardizzati. Nel 1973, Scott, utilizzò la tossina botulinica tipo A (BTX-A) in esperimenti con scimmie, e, nel 1980, ufficialmente utilizzò BTX-A perla prima volta in esseri umani per trattare lo strabismo occhi incrociati, quando gli occhi non sono allineati correttamente con il resto, e il battito di palpebre incontrollabile (blefaroespasmo). Nel 1993, Pasricha e i suoi colleghi dimostrarono che la tossina botulinica sarebbe potuta essere utilizzata per il trattamento dell´acalasia (uno spasmo dello sfintere esofagico inferiore), mentre nel 1994, Bushara Park dimostrò che le iniezioni della tossina botulinica inibivano la sudorazione. Queste furono le prime manifestazioni di un uso autonomo di BTX-A negli esseri umani.

Il blefarospasmo e lo strabismo

Nel decennio del 1980 all´università di oftalmologi degli Stati Uniti e Canada si perfezionò l´uso della tossina botulinica come agente terapeutico. Nel 1985, un protocollo scientifico, determinò i luoghi d´iniezioni e la dose in modo empirico per il trattamento del blefarospasmo e strabismo. Gli effetti secondari furono considerati come rari, lievi e trattabili. Gli effetti benefici dell´iniezione durarono tra i 4 e i 6 mesi. In questo modo, i pazienti chiedono di fare iniezioni da due a tre volte all´anno per trattare il blefarospasmo.

Storia del Botox

Nel 1986, Scott, piccolo fabbricante e distributore di Botox già non era in grado di somministrare la droga per l´impossibilità di ottenere un´assicurazione di responsabilità dei prodotti. I pazienti si disperavano perchè il Botox si somministrava e consumava molto poco a poco, cosa che li obbligò ad abbandonare le loro prossime iniezioni. Per un periodo di quattro mesi, i pazienti statunitensi che soffrivano di blefarospasmo dovettero ricorrere agli oftalmologi del Canada aspettando che si risolvessero le questioni di responsabilità.

Nel diceembre del 1989 il Botox, fabbricato da Allergan, Inc., fu approvato dalla U.S. Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di strabismo, il blefarospasmo e lo spasmo emifacciale, in pazienti maggiori di 12 anni d´età.

Il Botox in Estetica

L´effetto estetico del BTX-A sulle rughe fu documentato originariamente da un chirurgo plastico di Sacramento, California, il Dr. Richard Clark, e fu pubblicato sulla rivista Plastic and Reconstructive Surgery nel 1989. La coppia canadese formata da Carruthers JD e JA Carruthers, oftalmologi e dermatologi, furono i primi a pubblicare uno studio sul BTX-A per il trattamento delle rughe tra le sopracciglia, nel 1992. Effetti simili erano stati osservati da diversi gruppi indipendenti (Brin, e il gruppo dell´Università di Columbia). Dopo prove formali, il 12 aprile 2002, la FDA annunciò l´approvazione regolamentaria della tossina botulinica tipo A (Botox Cosmetic) per il miglioramento temporaneo dell´aspetto di rughe da leggere a marcate tra le sopracciglia (linee glabellari). Posteriormente, l´uso cosmetico della tossina botulinica tipo A è utilizzato da molte celebrità che lo vedono meno fastidioso e/o artificiale rispetto ad altri tipi di chirurgia plastica. I risultati dei procedimenti cosmetici variano, ma possono durare fino a otto mesi. La U.S. Food and Drug Administration (FDA) approvò un metodo di sperimenazione alternativo in risposta alla crescente preoccupazione pubblica che chiedeva sperimentazioni di LD50 per ogni lotto venduto nel mercato.

Spasmi muscolari

L´accettazione dell´uso di BTX-A per il trattamento dei disturbi di dolore muscolare è ogni volta maggiore, anche se con approvazioni in sospeso in molti paesi europei. L´efficacia del BTX-A nel trattamento di molte altre condizioni mediche (come la disfunzione prostatica, l´asma, ecc), si trova in continuo studio.

La sindrome del neurone motore superiore

BTX-A è ora un trattamento comune per i muscoli colpiti dalla sindrome del neurone motore superiore, i muscoli soffrono un deterioramento della capacità di allungarsi con efficacia. I muscoli colpiti dalla sindrome del Neurone Motore Superiore frequentemente sono limitati per la debolezza, la perdita dell´innervazione reciproca, la diminuzione di controllare il movimento e l´ipertonia (compresa la spasticità). La mobilità delle articolazioni può restringersi per un disequilibrio muscolare severo relazionato con la sindrome del Neurone Motore Superiore, quando alcuni muscoli sono evidentemente ipertonici, e c´è una mancanza effettiva attiva nell´allungamento. Fare l´iniezione in un muscolo iperattivo per diminuire il suo livello di contrazione può permettere di migliorare il movimento di reciprocità, e la capacità di migliorare il movimento e fare esercizio. Nel giugno del 2009, il suo uso per il trattamento di muscoli ipertonici aiutò un uomo australiano a camminare di nuovo. L´uomo aveva chiesto una sedia a rotelle per muoversi durante 20 anni dopo aver sofferto un incidente cerebrovascolare.

Il sudore e il botox

Nel 1993, nel Southend Hospital in Inghilterra, Khalaf Bushara y David Park furono i primi a mostrare che le iniezioni di tossina botulinica inibivano la sudorazione. Fu la prima dimostrazione di un uso non-musculare dell BTX-A. Posteriormente, Bushara dimostrò l´efficacia della tossina botulinica nel trattamento dell´iperidrosi (sudorazione eccessiva). BTX-A fu approvato dopo per trattare l´eccessiva sudorazione delle ascelle. Ti raccomandiamo di visitare la nostra sezione sul botox e il sudore.

La distonia cervicale

La tossina Botulinica Tipo B (BTX-B) fu approvata dalla FDA per il trattamento della distonia cervicale il 21 dicembre del 2000. I nomi commerciali della BTX-B sono Myobloc negli Stati Uniti, e Neurobloc nell´Unione Europea.

Emicrania cronica

OnabotulinumtoxinA (nome commerciale Botox) ha ricevuto l´approvazione della FDA per il trattamento dell´emicrania cronica il 15 ottobre del 2010. La tossina si inietta in testa e nel collo per trattare questi dolori di testa cronici. La sua approvazione si ottenne dopo aver evidenziato con due studi finanziati da Allergan, Inc. la sua efficacia, mostrando un miglioramento molto lieve nelle persone che soffrono emicranie croniche dopo essersi sottomesse al trattamento di Botox. Tom Watkins (15 ottobre 2010): "La FDA approva il Botox per prevenire l´emicrania". CNN (EE.UU.).

Da allora, vari studi clinici aleatori controllati hanno dimostrato che la tossina botulinica tipo A migliora i sintomi del mal di testa e la qualità di vita quando si usa come profilassi per i pazienti con emicrania cronica, chi presenta caratteristiche compatibili con il mal di testa: la pressione percepita esternamente dura meno tempo che il resto di malati cronici di emicrania (minori di 30 anni), la "disintossicazione" dei pazienti che soffrono di cefalea cronica quotidiana dovuta all´uso eccessivo di farmaci.

La denaturalizzazione del botox

La tossina botulinica si denaturalizza a temperature superiori a 60 °C (140 °F).

Fonti

Le tossine del botulino sono prodotte da questi batteri:. Clostridium botulinum, C. butyricum, C. baratii y C. argentinense. Il botulismo di origine alimentare può trasmettersi attraverso gli alimenti que non si sono riscaldati bene prima di essere inscatolati o alimenti che non erano preparati correttamente dopo essere stati conservati. La maggior parte dei casi di botulismo infantile non si può prevenire perché il batterio che causa questa malattia si trova per terra e nella polvere. I batteri si possono trovare dentro le loro case, nei loro appartamenti, i tappeti e le superfici, anche dopo una pulizia. Il miele può contenere il batterio che causa il botulino infantile, per questo i bambini minori di dodici mesi d´età non devono mangiare miele. Il miele è sicuro per persone maggiori a un anno d´età.

Il botulismo alimentare è solito essere il risultato dell´ingestione di alimenti che si sono contaminati con spore in un ambiente anaerobico, cosa che permette che le spore germinino e crescano. La crescita (vegetativa) del batterio produce la tossina. Si tratta dell´ingestione della tossina preformata ciò che causa il botulismo, non dell´ingestione delle spore o dei batteri vegetativi. Il botulismo infantile può trasmettersi attraverso ferite, infettarsi per le spore, che posteriormente germinano, risultando produrre la tossina e i sintomi del botulismo.

Una refrigerazione adeguada a temperature inferiori a 3 °C (38 ºF) ritarda la crescita del botulismo Clostridium. L´organismo è inoltre sensibile al sale e ai bassi livelli di pH. La stessa tossina si distrugge rapidamente con il caldo, come nella cottura. D´altra parte, le spore che producono la tossina sono tolleranti al caldo e possono sopravvivere all´acqua che bolle durante un periodo prolungato di tempo. Fortunatamente, l´ingestione delle spore è sicura, tranne che nei bambini. L´ambiente altamente ossigenato e l´acido alto nel sistema digestivo umano adulto evitano che le spore crescano e producano la tossina botulinica.

Usi medici

La tossina botulinica è una sostanza letale, di origene naturale, che può essre utilizzata come un farmaco efficace e di grande portata. Gli investigatori scoprirono nel decennio del 1950 che l´iniezione minima della tossina botulinica tipo A nei muscoli iperattivi diminuiva l´attività musculare bloccando la liberazione di acetilcolina dei neuroni mediante la prevenzione della vescicola dov´è immagazzinata la acetilcolina dall´unione alla membrana dove si trova il neurotrasmettitore liberato. Questa efficacia indebolisce il muscolo per un periodo da tre a quattro mesi.

Nelle applicazioni cosmetiche, una iniezione di Botox, che consiste in una piccola dose di tossina botulinica, si può utilizzare per prevenire la comparsa di rughe nel momento in cui si paralizzano i muscoli facciali. A partire dal 2007, è diventata l´operazione estetica più comune, con 4,6 milioni di procedimenti negli Stati Uniti, secondo la Società Americana di Chirurghi Plastici. Le qualificazioni negli iniettori di Botox variano secondo il contado, stato e paese. I fornitori di cosmetici Botox includono dermatologi, chirurghi plastici, medici estetici di spa, dentisti, infermiere in tirocinio, infermiere e assistenti medici. L´effetto del Botox per prevenire rughe dura circa da tre a quattro mesi, al massimo sei mesi.

Oltre alle sue applicazioni cosmetiche, il Botox si utilizza attualmente nel trattamento di spasmi e distonie, debilitando i muscoli colpiti, per un periodo di 60-70 giorni effettivi del farmaco. I trattamenti principali che utilizzano la tossina botulinica sono i seguenti:

  • La distonia cervicale (torcicollo spasmodica): un disturbo neuromusculare che colpisce la testa e il collo.
  • Blefaroespasmo (sbattere le palpebre in modo eccessivo)
  • La iperidrosi ascellare primaria severa (sudorazione eccessiva)
  • Strabismo
  • Acalasia (insufficienza dello sfintere esofageo inferiore a rilassarsi)
  • L´Iniezione locale intradermica di tossina botulinica A è útile nelle neuropatie croniche focali. Gli effetti analgesici non dipendono dai cambi nel tono muscolare.
  • Emicrania e altri disturbi della testa, anche se i risultati sono contraddittori in questa indicazione.
  • La FDA haapprovato l´uso del Botox per trattare la sudorazione eccessiva.
Il Botox in Estetica

Esistono altri usi della tossina botulinica tipo A, ampiamente conosciuti, in trattamenti che non sono stati approvati dall´U.S. Food and Drug Administration (FDA):

  • L´incontinenza pediatrica, l´incontinenza dovuta a una vescica iperattiva e l´incontinenza per una vescica neurogenica.
  • La ragade anale
  • Vaginismo. Per ridurre lo spasmo dei muscoli vaginali.
  • I disturbi del movimento associati a lesioni o malattie del sistema nervoso centrale includendo trauma, incidente cerebrovasculare, sclerosi multipla, morbo di Parkinson o paralisi cerebrale.
  • Distonie focali che colpiscono le estremità, viso, mandibola, o le corde vocali.
  • ATM disturbi del dolore
  • La neuropatia diabetica
  • Cicatrizzazione di ferite
  • Salivazione eccessiva
  • Disfunzione di corde vocali (DCV), includendo la disfonia spasmodica e il tremolio
  • La riduzione del muscolo massetere per diminuire la dimensione apparente della mandibola inferiore.
  • Si inizia a usare la tossina botulinica tipo A nel trattamento e prevenzione della cefalea cronica e il dolore muscoloscheletrico cronico.
  • Inoltre, esistono prove ch il Botox può aiutare a perdere peso aumentando il tempo di svuotamento gastrico.

      Casi di morte per Botox

      Nel settembre del 2005, un articolo pubblicato nel Journal of American Academy of Dermatology informò che la FDA annunciò che l´uso del Botox fu la causa di 28 morti tra il 1989 e il 2003, nessuna di queste attribuite all´uso cosmetico.

      L´8 febbraio del 2008, la FDA annunciò che il Botox era vincolato a casi con reazioni avverse, incluso l´arresto respiratorio e la morte, dopo un trattamento determinato e un alto livello di dosi. Si diffondeva ad aree distinte alla zona dell´iniezione. Nell´aprile 2009, la FDA aggiornò le avvertenze delle confesioni contenenti Botox avvertendo che gli effetti della tossina botulinica potevano diffondersi dall´area dell´iniezione ad altre aree del corpo, causando sintomi simili a quelli del botulismo.

      Nel gennaio del 2009, il governo canadese avvertì che il botox poteva avere come effetto avverso la propagazione ad altre zone del corpo, cosa che avrebbe potuto causare debolezza muscolare, difficoltà a deglutire, polmonite, disturbi nel parlare e problemi respiratori.

      Nel 2001, si credette che il presidente George W. Bush, il segretario di Stato Colin Powell, consigliere della Sicurezza Nazionale, Condoleezza Rice, e il Capo di Gabinetto, Andy Card fossero stati esposti alla tossina. Però risultò essere un falso allarme.

      Gli effetti secondari

      Gli effetti secondari, che generalmente sono lievi e temporanei, possono essere predetti mediante il modo di azione (paralisi dei muscoli) e la struttura chimica (proteína) della molecola. Esistono due effetti secondari comuni che sono la paralisi dei gruppi muscolari incorretti e reazioni allergiche. I lividi (viola) nella zona dell´iniezione è un effetto secondario non provocato per la tossina, ma più esattamente dal modo di somministrazione. Con l´uso dei cosmetici, possono sorgere espressioni facciali inadeguate, come la palpebra cadente, visione doppia, sorriso asimmetrico, o la perdita della capacità di chiudere gli occhi. Questo sintomo scompare in sei settimane. Danneggiare la zona iniettata, si previene grazie al medico che applica l´iniezione, però può comunque succedere e avrà una durata da 7 a 10 giorni.

      Quando si inietta nel muscolo massetere della mandibola, la perdita di funzione del muscolo darà luogo a una perdita o a una riduzione della potenza quando si masticano cibi solidi. Tutti i trattamenti cosmetici sono di durata limitata, e possono essere di minimo sei settimane, però in generale il periodo di validità si estende da due a tre mesi. Nelle dosi estremamente basse che si utilizzano con fini medicinali, la tossina botulinica ha un grado molto basso di tossicità in umani.

      Altri effetti avversi dell´uso di cosmetici includono dolori di testa, disfagia, sindromi simili all´influenza, visione sfuocata, bocca secca, stanchezza, reazioni allergiche e infiammazioni o arrossamento nella zona dell´iniezione.

      C´è stata una petizione del Public Citizen alla FDA che chiedeva l´azione regolatrice in riferimento all´estensione possibile della tossina botulinum (Botox, Myobloc) dalla zona dell´iniezione ad altre parti del corpo.

      A persone che siano incinta, abbiano allergie all´uovo o un disordine neuromusculare si consiglia di evitare Botox.

      Un recente studio sperimentale suggerisce che l´uso cosmetico della tossina botulinica per il trattamento di rughe tra le sopracciglia colpisce la cognizione umana. Havas e le sue colleghe (Havas, Glenberg, Gutowski, Lucarelli, & Davidson, 2010) chiesero ai loro partecipanti di leggere frasi emotive (di rabbia, tristezza, felicità), prima e due settimane dopo aver iniettato loro botox nel muscolo corrugatore che si usa per accigliarsi. Il tempo di lettura nelle frasi di rabbia e tristezza era più lungo dopo l´iniezione di Botox, mentre la lettura delle frasi felici si mantenne senza cambiamenti. Questa scoperta suggerisce che la paralisi muscolare facciale ha un effetto selettivo sul processare il contenuto emotivo.

      Secondo quello pubblicato nel Forbes e pubblicato originariamente nella rivista Social Psychology e Personality Science, il Botox toglie o attenua i sentimenti emotivi in una situazione particolare. Questo può essere dovuto a una minore interazione tra il movimento dei muscoli facciali e il cervello. In accordo con David Neal, professore di psicologia all´Universidad del Sud della California, se i segnali muscolari del viso fino al cervello si umiscono, è meno possibile leggere le emozioni.

      Meccanismo biochimico della tossicità

      La catena pesante della tossina è particolarmente importante per l´orientamento della tossina a determinati tipi di terminali degli assoni. La tossina deve arrivare dentro ai terminali degli assoni con il fine di causare paralisi. Dopo la connessione dell´incatenamento pesante della tossina alle proteine nella supeperficie dei terminali dell´assone la tossina può avere nei neuroni endocitosi. L´incatenamento leggero può rompere le vescicole dell´endocitosi e arrivare al citoplasma. La catena leggera della tossina attiva la proteasi. La tossina tipo A in modo proteolitico degrada la proteina SNAP-25, un tipo di proteina SNARE. La proteina SNAP-25 è necessaria per la fusione delle vescicole che liberano neurotrasmettitori dalle terminazioni dell´assone (acetilcolina in particolare). La tossina botulinica fende le proteine SNARE, e pertanto evita che le vescicole neuro-secretrici si fondano con la membrana del nervo plasma sinapsi e liberi così i suoi neurotrasmettitori.

      Il trattamento dell´intossicazione botulinica

      Se i sintomi del botulismo si diagnosticano in tempo, un´antitossina equina, l´uso di clisteri, e l´eliminazione extracorporea dei contenuti stomacali possono essere utilizzati per trattare la malattia trasmessa da alimenti. Le infezioni per ferite possono essere trattate chirurgicamente. L´informazione ai processi di inscatolamento sicuro e l´educazione pubblica circa la malattia sono anch´essi metodi di prevenzione. Le prove per individuare il botulismo comprendono un´esplorazione del cervello, un esame di guida nervosa, e una prova di pressione per la miastenia grave con il fine di differenziare il botulismo da altre malattie che si manifestano nello stesso modo. L´electromiografía (EMG) può essere utilizzata per differenziare la miastenia grave e la sindrome di Guillain-Barré, malattie simili al botulismo. Le prove di tossicità con campioni di siero, colture del tessuto della ferita e prove di tossicità, e le colture di feci sono i migliori metodi per identificare il botulismo. Tuttavia, il cammino più rapido per scoprire la tossina botulinica nella gente è la tecnologia di spettrometria di massa, dato che riduce il tempo di prova di tre o quattro ore e allo stesso tempo, si possono identificare i sette tipi di tossina.

      Il tasso di letalità di intossicazione botulinica tra il 1950 e il 1996 fu del 15,5%, inferiore all´approssimato 60% negli ultimi 50 anni. La morte generalmente segue all´insufficienza respiratoria dovuta alla paralisi dei muscoli respiratori, per il fatto che il trattamento consiste nella somministrazione dell´antitossina e nella ventilazione artificiale fino che le neurotossine si secernano o metabolizzino. Se si iniziano in tempo questi trattamenti sono molto efficaci, anche se gli antisieri non possono colpire i polipeptidi BoNT che sono già entrati nelle cellule. A volte, il recupero funzionale può portare a varie settimane o mesi.

      Ci sono due antitossine botuliniche primarie disponibili per il trattamento del botulismo.

    • Trivalente (A, B, E) è l´antitossina botulinica derivata da fonti equine utilizzando anticorpi completi (porzioni Fab y Fc). Questa antitossina è disponibile nel dipartimento di salute locale attraverso la CDC negli Stati Uniti.

    • La seconda è l´antitossina Heptavalente (A, B, C, D, E, F, G). Antitossina botulinica derivata dagli anticorpi equini IgG, che hanno avuto la porzione Fc dissociando l´uscita di F(ab')2 porzioni. Questa è un´antitossina meno immunogenica efficace contro tutti i ceppi conosciuti di botulismo che non è controindicato. Questo servizio è disponibile dall´Esercito degli Stati Uniti.

      I fabbricanti

      Negli Stati Uniti, BOTOX è fabbricato da Allergan, Inc. per l´uso tanto terapeutico come cosmetico. Negli Stati Uniti, Xeomin (fabbricato in Germania da Merz) è anche disponibile per entrambi gli usi, terapeutico e cosmetico.

      Dysport, una formula terapeutica della tossina tipo A sviluppata e fabbricata in Irlanda, è autorizzata per il trattamento delle distonie focali e determinati usi cosmetici negli Stati Uniti e in tutto il mondo in unità di 100, 300 e 500. L´Istituto Lanzhou (Cina) fabbrica un prodotto di BTX-A, producendo la tossina tipo A di 50U e 100U. Neuronox, un prodotto di BTX-A, fu presentato da Medy-Tox Inc. della Corea del Sud, nel 2009. Merz produce la tossina e lo vende con il nome commerciale di Xeomin. Solstice Neurosciences vende il suo prodotto con il nome di Myobloc o Neurobloc, nonostante contenga la tossina botulinica tipo B, non il comune tipo A che si incontra nel Botox.